No DM tipo I, a causa básica é uma doença auto-imune que lesa irreversivelmente as células pancreáticas produtoras de insulina (células beta). Assim sendo, nos primeiros meses após o início da doença, são detectados no sangue dos pacientes, diversos anticorpos sendo os mais importantes o anticorpo anti-ilhota pancreática, o anticorpo contra enzimas das células beta (anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico - antiGAD, por exemplo) e anticorpos anti-insulina.
No DM tipo II, ocorrem diversos mecanismos de resistência a ação da insulina, sendo o principal deles a obesidade, que está presente na maioria dos pacientes.
Nos pacientes com outras formas de DM, o que ocorre em geral é uma lesão anatômica do pâncreas, decorrente de diversas agressões tóxicas seja por álcool, drogas, medicamentos ou infecções, entre outras.
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